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El virólogo Luis Enjuanes, en el Centro Nacional de Biotecnología del CSIC. / CNB-CSIC Comunicación |
La vida del virólogo del CSIC ha cambiado mucho desde hace un año. El
científico dirige el desarrollo de un prototipo de vacuna contra el
SARS-CoV-2 que protegerá contra la infección y la transmisión del virus,
y que podría estar lista para principios de 2022.
Luis Enjuanes vive a contrarreloj desde hace un año. A
sus 76 años, lidera un equipo de 16 personas cuyo objetivo es terminar
la que podría ser una de las mejores vacunas contra el SARS-CoV-2. Por
varias razones: 1) Es autoamplificable, lo que significa que la dosis de ARN que se inyecta puede multiplicarse por 5.000 veces dentro del organismo. 2) Genera una inmunidad esterilizante,
es decir, las personas vacunadas no solo no enferman, sino que tampoco
se infectan ni transmiten el virus. 3) Su administración podría ser intranasal, lo que da mayor protección en las vías respiratorias, la principal puerta de entrada del coronavirus.
Enjuanes, que desarrolla su actividad en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC),
prevé que su vacuna estará lista en un año. “Saldremos más tarde, pero
con todo actualizado”, afirma. Se refiere, por ejemplo, a que en los
ensayos han incorporado las mutaciones de las variantes del SARS-CoV-2
de Reino Unido, Sudáfrica y Brasil.
Más allá de su investigación,
el virólogo explica por qué este coronavirus es más letal que otros,
augura nuevas epidemias y cambios en nuestro modo de vida, y da por
hecho la irrupción de las vacunas españolas en la lucha contra la
covid-19. Nada más empezar, advierte: “Ahora no podemos bajar la
guardia”.
Después de un año de pandemia, ¿cómo valora el momento actual?
Estamos
en un momento relativamente optimista; hay tres vacunas que ya se
administran y la Unión Europea acaba de aprobar la de Janssen. Esto es
lo más importante; la vacunación es la única forma frenar la pandemia de
forma masiva. Las vacunas de Pfizer, Moderna y AstraZeneca son
efectivas, pero no perfectas: hay que dar dos dosis y la gente vacunada,
aunque está protegida de sufrir una patología intensa y morir por
covid, también se infecta y puede diseminar el virus. Hay que llegar al
70 % de la población inmunizada. Las cifras han bajado, pero ahora no
podemos bajar la guardia y dilapidar la labor que la mayoría de la
población y las instituciones están realizando. Si
esperamos 2-3 meses más, solucionaremos el problema. Con el 70 %
vacunado, el virus se extingue de forma natural: cuando va a infectar a
una persona, fracasa en el 70 % de los casos.
Además de
cierto optimismo, la vacunación está generando interés respecto a las
tres vacunas que se desarrollan en el CSIC. ¿En qué fase está la suya?
¿Cuándo estará finalizada?
La nuestra es una vacuna
original, no se ha hecho ninguna de este tipo. Está basada en la
manipulación genética del propio SARS-CoV-2, del que hemos derivado un
replicón de ARN [que multiplica la dosis génica que desencadena la
protección]. Esa parte ya está definida, pero necesitamos tecnologías
complementarias para la administración de la vacuna. Tenemos que
combinar ambas cosas y comprobar que todo funciona, que la vacuna es
estable y segura. De aquí al verano realizaremos los ensayos con ratones
y hámster. Si todo va bien, haremos lo mismo con macacos. Creo que
estará lista en el primer trimestre de 2022, entonces habremos obtenido
datos de ensayos clínicos para probar la seguridad de la vacuna y poder
administrarla entre la población. Nos gustaría ir más deprisa, pero es
un modelo nuevo y requiere tiempo.
Nos cuesta entender los
ritmos de la ciencia, aunque precisamente lo que más nos preocupa es la
seguridad de las vacunas. Para garantizarla es necesario realizar
sucesivos experimentos con animales y ensayos clínicos en humanos.
Así
es. Generalmente, una vacuna tarda 10-15 años en desarrollarse. Ahora
las multinacionales están trabajando con equipos de unas 600 personas,
grandes instalaciones y muchos recursos económicos para ir más rápido. A
nosotros no nos ha faltado financiación en estas primeras fases, y
tanto el CSIC como el Ministerio de Ciencia nos apoyan mucho, pero
tenemos que completar la investigación para una vacuna nueva. Otras,
como la de AstraZeneca o la que desarrolla Mariano Esteban,
se basan en vectores conocidos y por tanto aprobados por las agencias
reguladoras de medicamentos. Eso les permite correr más. Nosotros, antes
de hacer la vacuna contra el SARS-CoV-2, ya habíamos desarrollado otra
[similar] para el virus MERS que era muy eficaz en los modelos animales
experimentales. Inducía una inmunidad esterilizante: cuando inmunizamos a
ratones humanizados [modificados genéticamente] y tratamos de
infectarlos tres semanas después, el virus no podía entrar porque
estaban muy bien protegidos. Eso no ocurre con las otras vacunas.
Por un lado está entonces el corazón de la
vacuna, que ustedes ya han diseñado a partir de la ingeniería genética, y
por otro, la tecnología que facilita su administración, una especie de
cápsulas que cubren el ARN para que no se degrade y pueda penetrar en
las células.
Exactamente. Esos recubrimientos pueden ser
de distinta naturaleza y ya están fabricados, pero hay que combinarlos
con el corazón de la vacuna, lo que lleva la maquinaria de amplificación
del ARN que provoca la expresión de proteínas que inducen protección.
Al combinarlos, queremos ver cuál es el método más efectivo. Por
ejemplo, las vacunas de Moderna y Pfizer, basadas en moléculas de ARN
mensajero, necesitan conservarse a 20 ºC bajo cero; sin embargo, la
compañía alemana CureVac se ha aliado con Bayer para sacar otra vacuna
de ARN mensajero a la que han añadido un excipiente que hace que pueda
almacenarse a 4 ºC en el frigorífico de casa. Moderna y Pfizer acabarán
hablando con CureVac para que les traspase esa tecnología. Lo que quiero
decir es que no solo estamos haciendo una vacuna, sino casi 30
variantes para seleccionar el prototipo más seguro y eficaz.
Su
vacuna se basa en un replicón sintético de ARN, algo intermedio entre
las vacunas de Pfizer y Moderna, que son sintéticas, y las que se basan
en virus, es decir, organismos vivos.
Sí. Tenemos dos
versiones y ambas se basan en el mismo replicón, derivado del genoma del
virus, al que hemos quitado una colección de genes. Como resultado, ya
no es un virus porque no se puede propagar e ir infectando a personas o
animales. Eso nos da la seguridad de que no va a revertir a una entidad
virulenta. Llevamos muchos años trabajando en vacunas y sabemos que hay
muchas basadas en virus vivos atenuados que funcionan muy bien. Pero
como los virus se reproducen a una gran velocidad, existe la posibilidad
de que alguno logre hacerse virulento. Además, nuestra vacuna incluye
un ARN muy grande que lleva el ‘motor’ para autoamplificarse: si damos 1
microgramo, una vez que entra en las células del cuerpo humano, puede
‘fabricar’ entre 1.000 y 5.000. Eso tampoco lo hacen las de Moderna o
Pfizer.
¿Cómo se administrará su vacuna?
Hemos
utilizado una ruta de administración intranasal, pero las agencias que
controlan la seguridad de los medicamentos prefieren la intramuscular,
que se ha usado más y es segura. Sin embargo, no es la más adecuada
porque induce una inmunidad general en todo el organismo, sistémica, y
menos fuerte en las mucosas. Las mucosas (nasales, oculares,
respiratorias, etc.) son espacios abiertos al exterior y la inmunidad en
esas zonas se induce mejor localmente, presentando ahí el antígeno [la
sustancia que provoca la respuesta inmunitaria; en este caso, la
vacuna]. Este virus entra prioritariamente en nuestro organismo a través
de las vías respiratorias, por eso si administras la vacuna
intranasalmente, inmunizas esa zona y la protección es mayor. Esto lo
vimos con el prototipo vacunal que desarrollamos para el MERS que vino
de Oriente Medio; su eficacia era muy alta porque generaba una inmunidad
fuerte. A cambio, hay que hacer más ensayos para demostrar la
seguridad. Tenemos dos vías de administración en estudio: la intranasal y
la intramuscular, que se inyecta en un brazo. Varias compañías que han
fabricado vacunas intramusculares están investigando vías para
administrarlas intranasalmente –con sprays– de forma segura. Nosotros vamos a por una vacuna intranasal y de una sola dosis muy potente.
¿Existen
otras vacunas contra la covid-19 que sean autoamplificables? Esta
característica, además de aumentar su eficacia, ¿qué otras ventajas
aporta?
Ya he dicho que esto implica que el propio
sistema inmunitario puede multiplicar entre 1.000 y 5.000 veces la dosis
de ARN que das al principio. Por tanto, se necesitaría una cantidad
inicial mucho menor y el coste se reduciría. Los científicos de Moderna y
Pfizer lo saben, pero han optado por ir deprisa y la primera versión de
vacuna que han sacado no es autoamplificable. Ahora están trabajando en
otras que lleven una maquinaria de autoamplificación sencilla para
realizar los controles rápidamente. En contraste, la nuestra lleva el
propio motor del virus y amplifica no solamente uno sino varios de sus
genes. No se centra solo en el gen de la proteína S de las espículas –la
más importante para inducir la protección–, también en los de otras
como la nucleoproteína, que favorece una respuesta celular a través de
los linfocitos T. Estos destruyen las células del organismo que han sido
infectadas, entonces el virus sale al exterior y es neutralizado por
los anticuerpos. Así logramos una inmunidad más amplia y potente.
En
algún medio se ha afirmado que su vacuna podría estar entre las mejores
del mundo. Recapitulemos, ¿cuáles son sus puntos fuertes frente a
otras?
En primer lugar, no utiliza un solo antígeno para
inmunizar, sino varios del propio virus. Segundo, al ser
autoamplificable puede multiplicar hasta 5.000 veces la dosis inicial.
Tercero, el uso de la vía intranasal aumenta su potencia porque induce
inmunidad en las mucosas respiratorias, que se distingue de la inmunidad
sistémica en que genera gran cantidad de inmunoglobulinas del isotipo
IgA. Hay varias clases de anticuerpos. Los IgM son los primeros que se
fabrican pero decaen enseguida. Luego se generan los IgG, que son de
larga duración. Pero en las mucosas se producen además los anticuerpos
IgA, que muestran una particularidad: tienen cuatro sitios de unión para
‘agarrar’ al virus. Cuando se unen al virus, este ya no puede soltarse,
queda neutralizado. Por eso estas inmunoglubulinas IgA son más
potentes, y también porque, como se han seleccionado para trabajar en
medios exteriores como las mucosas respiratorias o entéricas, su
naturaleza es más estable frente a la degradación. A diario ingerimos
alimentos de diversa procedencia que traen muchos contaminantes;
necesitamos tener una inmunidad muy potente a lo largo del intestino.
Ese tracto degrada todo lo que comemos, pero también los anticuerpos,
por eso es esencial que tengamos IgA tetravalentes que se unan al virus
con una avidez muy alta.
¿Existe alguna vacuna que aúne estas características?
En
funcionamiento, no. Pero muchas empresas ya están fabricando vacunas
autoamplificables y que se administren vía intranasal. Aunque ninguna ha
sido aprobada aún, no tardarán mucho en lograrlo, porque eso abarata
costes y hace que sean más efectivas. Estas tecnologías se conocen y ya
hay varios prototipos. Más que tecnológico, diría que el problema es
lograr la aprobación, hacer productos seguros.
Ha
explicado que su vacuna es autoamplificable y genera inmunidad
esterilizante. ¿Cuánto durará esa inmunidad? ¿Y hasta qué punto será una
vacuna eficaz frente a las nuevas cepas o variantes del virus?
Al
basarse en un ARN autorreplicante, induce una inmunidad no solo de alto
nivel, sino también de larga duración. En principio nuestra vacuna
debería ser más inmunogénica que las que se están suministrando ahora,
porque además incluye varias proteínas del virus. Ahora bien, esa
duración, para cualquier vacuna que induzca una inmunidad en las mucosas
respiratorias, puede ser de uno, dos o como máximo tres años. Antes
comparaba la inmunidad en mucosas con la sistémica, la que dan las
vacunas contra el virus de la polio, el sarampión o la viruela. Esa
puede durar 20, 30 o 40 años con una sola dosis. El asunto de las nuevas
variantes lo tenemos controlado. La versión en la que nos estamos
centrando incluye las mutaciones de los virus del Reino Unido, Sudáfrica
y Brasil, y seguramente también de alguna variante de EE UU que ha
aparecido en California y Nueva York. Saldremos más tarde, pero con todo
actualizado. En todo caso, si esto sigue así, habrá que actualizar las
vacunas cada año, como sucede con el virus de la gripe, en función de
las variantes que surjan.
Alguna vez ha afirmado que el
SARS-CoV-2 es muy diferente a otros coronavirus –solo se conocen siete
que infecten a humanos– y que usted mismo preveía que a estas alturas ya
estaría atenuado. Sigue desconcertando la disparidad de reacciones que
causa: algunos organismos enferman hasta el punto de morir y en otros la
sintomatología es muy leve o inexistente.
Las razones de la gravedad de este virus son
múltiples, pero destaco una: normalmente los virus son específicos de un
tejido, es decir, un virus hepático produce un tipo de infección en el
hígado. El SARS 1, el coronavirus de 2002, básicamente infectaba el
tracto respiratorio y el tracto entérico. En general, cuando un
coronavirus contagia a una célula, se une a ella, pero no entra en su
interior; la proteína S de las espículas tiene que cortarse en dos
sitios para que cambie su estructura, se active y penetre en la célula.
Con el SARS 1, ese corte solo se podía hacer en el pulmón o en el
intestino, por eso infectaba esos tejidos. Pero debido a la inserción de
cuatro aminoácidos en la proteína S de las espículas, ahora se puede
cortar por una enzima (la furina) que está en todos los órganos del
cuerpo: pulmones, tracto intestinal, corazón, cerebro, venas, hígado,
riñón, páncreas… El SARS-Cov-2 tiene lo que se llama un politropismo,
puede infectarte cualquier órgano. Por eso causa como poco 50 patologías
distintas.
¿Ese inserto se ha producido por una mutación del virus?
Lo
correcto es decir ‘inserción’, que significa que ha adquirido un nuevo
componente de otro virus o de una célula. Lo ha incorporado y por eso
puede causar una variedad de patologías. Los pacientes hospitalizados
suelen estar infectados en varios órganos. Este virus causa diarrea,
trastornos del sistema nervioso y el comportamiento, problemas en la
boca que hacen que pierdas el gusto y el olfato, trastoca el sistema
circulatorio porque afecta a las células endoteliales de las venas... Y
encima tiene la capacidad de infectar de forma silenciosa. A veces no te
das cuenta porque no tienes fiebre, ni problemas respiratorios, ni
ningún síntoma; sigues con tu vida normal y vas diseminando el virus.
Esa combinación hace que sea tan mortal.
Pero hay
aspectos que generan mucha confusión. Por ejemplo, entre la gente que se
ha infectado, la evolución de los anticuerpos es muy dispar y entre
quienes desarrollan la enfermedad, no está claro hasta cuándo pueden
seguir contagiando tras la recuperación.
Yo he hablado
personalmente con José Ramón Arribas, jefe del servicio de enfermedades
infecciosas del hospital de la Paz, y Rafel Delgado, director del
servicio de microbiología del Hospital 12 de Octubre. Ambos están al pie
del cañón y conocen muy bien la variedad de patologías que produce el
virus. Su vasto conocimiento lo resumiré diciendo que las analíticas de
las personas infectadas son supervariables. Algunas se infectan y
enseguida enferman gravemente, otras se infectan y son asintomáticas;
las hay que inducen muchos anticuerpos, frente a otras que no; hay
personas que además de inducir muchos anticuerpos, les duran tiempo,
mientras que en otras estos desaparecen en unas semanas. Se dan todas
las combinaciones imaginables. Hay personas que se infectan, enferman y
se recuperan, mientras que otras permanecen infectadas 3, 4 o 5 meses.
Puede pasar cualquier cosa.
Eso también dificulta el control de la pandemia...
Por
supuesto. Por eso los médicos, ante alguien con dos o tres PCRs
negativas, suelen decir: ‘Váyase a casa, pero siga usando la mascarilla,
tenga muchas precauciones y en unas semanas venga a hacerse otra
analítica’. Hay que inculcar esa cultura de la precaución. Cuando una
persona aún muestra carga viral, pero al mismo tiempo ha desarrollado
muchos anticuerpos, se le pide que tenga cuidado, aunque ya vaya a
trabajar porque no suele transmitir. En esto no sirven las afirmaciones
rotundas, no todo es blanco o negro. A veces hay que dar normas de
conducta genéricas, pero cada uno tenemos una genética y un sistema
inmunitario.
Dentro de la comunidad científica, no es el único que augura otra pandemia en cuatro o cinco años, ¿verdad?
Sí,
pero con un matiz: una pandemia es una infección de alcance mundial,
como esta, que se ha extendido a 192 países. Lo que afirmo es que habrá
epidemias restringidas a 2, 3, 5 países... Las estadísticas dicen que
cada uno o dos años aparece un nuevo coronavirus o reaparece uno ya
conocido en animales. En humanos surge uno nuevo cada 6-8 años, que
puede ser incluso mortal, como el SARS-CoV-2. Pero afortunadamente no
todo son pandemias universales, como esta o la de la gripe de 1918. Solo
aseguro que volverá a haber epidemias de este u otros virus. Ahora la
Organización Mundial de la Salud está prediciendo un brote de Nipah, un
virus que traen los murciélagos. Lo que ha sucedido en el pasado seguirá
pasando incluso con más intensidad; ahora los sistemas de transporte
nos permiten estar en las antípodas en 24 horas, la densidad de la
población ha aumentado muchísimo, y accedemos a espacios que antes eran
inaccesibles.
Desde hace un año, vivimos en una especie
de carrera por las vacunas que tiene tintes geopolíticos. ¿España estará
en lo que sería la segunda ola de vacunas?
Es muy
probable que la que desarrolla mi colega Mariano Esteban, que usa un
vector viral con el que ya han fabricado siete vacunas, esté lista para
esa segunda ola a finales de año. La de Vicente Larraga va
bastante avanzada y es fácil de producir, así que podría ser la
segunda. La nuestra, si todo va bien, será la tercera, pero no estará
lista antes de principios de 2022.
A raíz de esta pandemia, ¿tendrá la ciencia un mayor protagonismo en la esfera política?
Se
está reflexionando mucho sobre esto porque la pandemia ha puesto la
salud global en peligro, ha causado gran impacto socioeconómico, los
medios de comunicación están volcados en su evolución… Lógicamente,
quienes toman las decisiones políticas lo hacen de acuerdo con las
urgencias y necesidades creadas por la crisis. Me consta que en España
se están haciendo verdaderos esfuerzos por impulsar la ciencia y
prepararnos mejor para otras epidemias o pandemias, a través de métodos
de diagnóstico precoz, investigación en antivirales, inmunoterapias y
nuevas vacunas. Sí, creo que esto va a suponer un antes y un después,
aunque, como ocurre siempre, decaerá el momentum actual.
¿Cree que hasta cierto punto esta crisis nos va a cambiar la manera de vivir?
Creo
que sí. Ha afectado mucho a nuestro modo de vida, a la vida familiar y
social, al ocio… La gente se va a volver más precavida. Hemos aprendido
que con el uso de la mascarilla, la desinfección de manos y el
mantenimiento de la distancia de seguridad disminuyen drásticamente las
infecciones por gripe y otras. Llevar mascarilla va a ser más frecuente
entre quienes viajen en medios de transporte o vayan a lugares de gran
afluencia, sobre todo en determinadas etapas del año en las que aparecen
los virus estacionales. Yo pienso utilizarla más a menudo en algunos
espacios públicos. Creo que el segmento de la población que es más
prudente va a cambiar sus hábitos de vida significativamente.
¿En qué ha cambiado su vida en el último año?
Me
ha cambiado mucho. Yo estaba empezando a reducir mi actividad
científica, pero para los que somos especialistas en coronavirus
resultaba duro abandonar el barco en estas circunstancias. Por eso
seguimos trabajando. He extendido mi periodo como ad honorem hasta
que vea que la situación está encarrilada y que la dirección del
laboratorio queda en buenas manos. Las 16 personas que lo configuramos
estamos trabajando al máximo. Esta situación nos ha reunido a todos en
torno a un proyecto central: la obtención de la vacuna.
Fuente: https://www.agenciasinc.es/Entrevistas/Vamos-a-por-una-vacuna-intranasal-y-de-una-sola-dosis-muy-potente