miércoles, 28 de enero de 2015

José López Barneo: «En Canadá es más fácil hacer investigación en pacientes que en animales de experimentación»

 
 
Eres, probablemente, el mayor experto de párkinson en España. Por favor, cuéntanos en qué consiste esta enfermedad.

Es una enfermedad neurodegenerativa. Esto quiere decir que se mueren las células nerviosas, las células que forman parte del cerebro. En el caso del párkinson no hay una mortalidad generalizada, sino que se mueren células en unas zonas específicas, fundamentalmente en un área que se llama la sustancia negra, y se le da este nombre porque tiene color negruzco cuando se mira al microscopio, porque hay un pigmento que tiñe estas neuronas. Esa estructura participa en el control de los movimientos. Cuando esas neuronas se destruyen, por causas que hoy en día se desconocen, la persona muestra un déficit de función neuronal que, en este caso concreto, al haberse destruido neuronas que controlan el sistema motor, aparece como trastornos del movimiento. De hecho, la enfermedad de párkinson es una enfermedad típica de trastornos del movimiento. La postura cambia, la espalda se encorva, se anda más despacio, con pasos cortos, es típico, aunque no en todos los pacientes, que aparezca temblor… Dos signos muy típicos son el temblor y la rigidez. Según el tipo de paciente, unos presentan más temblor que rigidez y otros más rigidez que temblor. El párkinson suele empezar de una forma muy asimétrica. Muy típico del párkinson es que empiece con el temblor de una mano, u otra, no las dos. Con el tiempo, con la progresión de la enfermedad, comienzan a verse afectadas las dos partes del cuerpo. La persona que presenta rigidez suele empezar con lo que se llama el signo de la rueda dentada, cuando quiere extender por ejemplo el brazo, tiene que ir como salto a salto, no puede extenderlo de una vez, es como si hubiera en la articulación una rueda dentada. Es muy típico de la enfermedad. Según va avanzando la enfermedad estos síntomas van cada vez a peor. Yo que he tenido experiencia con pacientes en estados ya avanzados he visto que el paciente se queda totalmente imposibilitado, sin poder moverse prácticamente, en un estado como de congelación. Es una enfermedad que tarda tiempo, pero que en su progresión lleva a incluso a la muerte, es muy invalidante.
 más importantes que se han hecho en los últimos tiempos se da en las neuronas de la sustancia negra. Estas células, por su diseño, por lo que tienen que hacer, tienen que estar produciendo impulsos eléctricos permanentemente. Al menos, alrededor de uno a tres cada segundo. Es decir, desde que se genera la sustancia negra hasta que te mueres, esas neuronas están produciendo de uno a tres impulsos eléctricos por segundo durante toda la vida del individuo. Quizá desaparece durante el sueño, pero durante la etapa de vigilia ocurre permanentemente. Esos impulsos eléctricos los generan mediante el flujo de un ión a través de la membrana, que es el ión calcio, además de otros iones, pero en este caso concreto se requiere el flujo del ión calcio para producir esos impulsos. Y como el ión calcio en dosis altas puede ser muy tóxico para las células, hoy en día se cree que esa entrada de calcio permanente y sostenida está produciendo un daño crónico con la edad. De hecho la edad es el factor de riesgo más importante para sufrir párkinson, ya que implica agresiones mantenidas acumuladas durante mucho tiempo en una célula que no se regenera y que por tanto está ahí siempre. Por eso la edad es uno de los factores más importantes para el daño celular. De hecho, hay en marcha, al menos que yo recuerde, uno o dos ensayos clínicos autorizando bloqueantes del canal de calcio para ver si así previenen la aparición del párkinson.

¿Qué fármacos hay en el mercado? ¿Son útiles dichos fármacos?
Ha habido un desarrollo farmacológico que en su tiempo fue revolucionario, allá por los años setenta cuando se puso en marcha la levodopa. Yo he tenido la ocasión de ver el efecto impresionante, beneficioso, de la levodopa. Uno de estos pacientes que están quietos, que no pueden moverse, les das levodopa y a la media hora está andando, moviéndose, es milagroso. La levodopa es un precursor de la dopamina; las neuronas que se destruyen en el párkinson producen dopamina. La levodopa hace un efecto magnífico, lo que pasa es que es un efecto muy transitorio, y en poco tiempo desaparece. Hoy en día se ha mejorado mucho el tratamiento farmacológico con fármacos que acompañan a la levodopa: se han descrito fármacos nuevos que evitan que la levodopa se destruya, sustancias que son coadyuvantes… También hay levodopa dada en dosis retardada, dada mediante una bomba que va infundiendo levodopa de forma continua, en parches… Toda la farmacología prodopaminérgica, digamos, se sigue utilizando, y yo creo que tiene un desarrollo interesante. Las empresas farmacéuticas cada vez la están desarrollando de una manera más ad hoc para los pacientes. Ha habido en este sentido un avance importante.

¿Y además de la levodopa?
No ha habido ningún cambio de paradigma farmacológico en los últimos treinta años. Consideraría como breakthrough importante en párkinson en los últimos tiempos la estimulación cerebral profunda. Se han descrito zonas del cerebro que si uno estimula de forma repetitiva hace un efecto parecido a lo que debería hacer la propia sustancia negra. Se palían bastante bien los síntomas del párkinson. Lo que ocurre es que es una cirugía compleja que puede tener efectos secundarios. Si se aplica a gente muy joven, entonces no se sabe qué va a ocurrir a estos pacientes que tienen estos electrodos implantados durante tanto tiempo. Como fruto de la estimulación algunos pacientes desarrollan síntomas por exceso de actividad dopaminérgica, síntomas psiquiátricos de tipo psicótico. Son efectos secundarios que son casi peores que el propio párkinson. La estimulación cerebral profunda es el único tratamiento novedoso que yo recuerde ahora.

Qué me dices de las terapias celulares.
La terapia celular es una promesa de hace treinta años, y en la que yo he trabajado más. Realmente la terapia celular no ha ido todo lo bien y todo lo rápido que se pensó. Sigue siendo una promesa, por suerte o por desgracia. Aún no ha caído, pero tampoco se ha conseguido implantar en los pacientes de forma rutinaria, a pesar de que lleva desde principios de los ochenta con diferentes aproximaciones. Creo que al párkinson tenemos que llegar por la vía de los medicamentos, por la farmacología convencional. Lo que ocurre es que entender el fenómeno de muerte celular está siendo más complejo de lo que se pensaba.

No se ven esos fármacos aún en el horizonte.
Necesitamos identificar dianas que sepamos que cuando las abordemos van a, por ejemplo, proteger a las neuronas de la actividad tóxica mitocondrial y secundariamente que van a enlentecer la aparición de la enfermedad, van a ser fármacos protectores. Por ejemplo, una terapia ligada a la terapia celular que se ha investigado mucho es la terapia de factores neurotróficos, que son factores que administrados en el cerebro hacen que las neuronas dopaminérgicas sean más resistentes y mueran más lentamente, con resultados interesantes a nivel experimental, pero tampoco luego ninguno de ellos ha tenido un efecto clínico tan grande como el que se esperaba. En este momento la enfermedad de párkinson, como enfermedad degenerativa, como el alzhéimer, son dos retos importantes de la medicina actual. El número de pacientes es muy alto. El avance científico está siendo bastante interesante en lo que se refiere al incremento del conocimiento, sin embargo, la traslación a la biotecnología, a la vida real, a la clínica, está siendo particularmente pobre. Y eso es un reto. Y ante eso la única receta es más ciencia. Está clarísimo.

Una de las líneas de investigación de tu grupo es el trasplante de células productoras de dopamina como remedio para la enfermedad de Parkinson. Cuéntanos un poco más.
Desde muy pronto en mi vida científica he hecho electrofisiología, he trabajado sobre canales iónicos, que son estas moléculas que permiten el flujo de iones a través de la membrana. En los años ochenta hubo una gran explosión de la electrofisiología aplicada sobre todo a los sistemas sensoriales. Se descubrió qué tipo de canal iónico media en la visión, qué tipo de canal iónico, o de canales iónicos, media en el olfato… Todas estas sustancias olfatorias, que hay miles y miles, se unen a canales iónicos y alteran una neurona en la membrana olfatoria y manda la orden al cerebro para tener la sensación del olfato. Se descubrieron canales iónicos que mediaban el gusto. A nosotros se nos ocurrió trabajar en una estructura que es el cuerpo carotideo, que es una pequeña glándula en el cuello, y que se le dio un Premio Nobel al que lo descubrió, y que mide la tensión de oxígeno de la sangre, aunque no se sabía cómo la medía. Nosotros hicimos experimentos y vimos que lo que había era un canal iónico que se regulaba por el oxígeno, y los cambios de oxígeno se convertían en una señal química que liberaba dopamina precisamente, y que activaba unas células nerviosas que iban al cerebro. Hicimos unas publicaciones en Science que tuvieron un cierto impacto, y en PNAS. Salimos en una página completa en el New York Times… Todo eso hecho en Sevilla, con esta mentalidad cateta local que te decía.

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